Первичная конечная точка исследования

Сорок восемь тысяч женщин, шестьсот человек и пять тысяч с диабетом: что значит «ноль по назначенному исходу» и почему это не то же самое, что «ничего не дал»

Первичная конечная точка, или назначенный исход, это то, ради чего испытание рассчитывали: под неё выбирали размер выборки и срок наблюдения. Остальное меряют попутно, и весит оно меньше, поэтому ноль по назначенному исходу ещё не значит, что испытание ничего не дало. Испытание образа жизни при диабете Look AHEAD остановили по бесполезности при отношении рисков 0,95 по сердечно-сосудистым событиям, а ремиссия диабета на первом году была у 11,5 % против 2,0 %, хотя под этот исход его не рассчитывали.

WHI Dietary Modification (JAMA 2006) · DIETFITS (JAMA 2018) · Look AHEAD (NEJM 2013) · 26 мин · обновлено 24.09.2026

Испытание питания, доведённое до конца, встречается редко. Их немного, они стоят лет и сотен миллионов, и каждое ставили ради ответа на один заранее заданный вопрос. Урок берёт три самых крупных и смотрит, что они дали.

Ответ во всех трёх случаях вышел не тот, которого ждали. По заранее назначенному исходу получен ноль или почти ноль. Но «ноль по назначенному исходу» и «ничего не дал» это разные утверждения, и эта разница стоит дороже, чем сами три результата.

Одно слово об устройстве, без которого дальше не разобраться. Назначенным исходом называют то, ради чего испытание считали, под что выбирали размер выборки и срок наблюдения. Всё остальное меряется попутно и весит меньше, а часть величин вообще складывается уже после того, как результат увидели.

Что обещало самое крупное диетическое испытание

Диетическую ветвь Women's Health Initiative урок 2 разбирал со стороны прибора. Назначенной цели по доле жира (20 % энергии) испытание не достигло ни разу: 24,3 % на первом году и 28,8 % на шестом. Здесь важнее другое: что оно вообще обещало измерить.

Назначенных исходов было два, и оба про рак. Именно ради рака груди и колоректального рака 48 835 женщин восемь лет получали занятия и заполняли анкеты. Сердечно-сосудистые болезни шли вторичным исходом, хотя пересказывают испытание чаще всего именно как проверку жира и сердца.

Результат по назначенным исходам такой. По раку груди отношение рисков составило 0,91 при интервале 0,83-1,01, по колоректальному раку 1,08 при интервале 0,90-1,29. По всем сердечно-сосудистым событиям вместе вышло 0,98 при интервале 0,92-1,05, то есть ни одно из трёх различий от единицы не отделилось.

Про интервал надо сказать сразу: дальше он несёт основную нагрузку. Рядом с оценкой печатают доверительный интервал, то есть набор значений, совместимых с данными работы. Если он лежит по обе стороны единицы, различия не нашли ни в ту сторону, ни в другую. Это не то же самое, что «различия нет», и не то же самое, что предсказательный интервал из урока 11: тот говорит, куда попадёт следующее наблюдение.

Попутно стоит снять ходовую формулу. «Крупнейшее диетическое испытание в истории» пришло из пересказов, в отчётах самого испытания этой фразы нет. И ещё одно предупреждение о названии. Women's Health Initiative объединяет три испытания на общей когорте, и одна женщина могла попасть и в гормональную ветвь, и в диетическую. «Другая ветвь» здесь не значит «другие участницы».

Два разных «восьми пунктов»

Результаты испытания напечатаны тремя статьями в одном номере журнала за 2006 год. И в этих статьях стоят два разных числа за один и тот же шестой год. Статья о сердечно-сосудистых исходах пишет, что доля энергии из жира в группе вмешательства оказалась ниже на 8,2 процентного пункта.

Статьи о раке груди и о колоректальном раке дают 8,1, и это не описка. Первое число показывает разницу достигнутых уровней между группами. Второе показывает разницу изменений от исходного уровня, а это другая величина, хотя обе меряются в тех же пунктах.

Правило отсюда простое и годится далеко за пределами этого случая. Приводя число, надо называть, чьё оно и что именно меряет. Строка «испытание снизило долю жира на восемь пунктов» без такого уточнения уже неточна, потому что в одном номере журнала таких «восьми пунктов» два.

Одна подгруппа против целой гипотезы

У этого испытания есть ещё один поучительный след. Среди участниц 3,4 % (1 656 женщин из 48 835) имели сердечно-сосудистую болезнь ещё на входе. В этой подгруппе отношение рисков оказалось 1,26 при интервале 1,03-1,54.

В 2013 году из этой подгруппы вывели, что испытание «аккуратно опровергает» гипотезу о связи жира и сердца. Посмотрите на конструкцию: одна подгруппа из многих, вторичный анализ, полторы тысячи женщин из сорока восьми тысяч, а на выходе общий приговор целой гипотезе. Под такую подгруппу размер испытания не считался, и проверок в ней проведено много.

Из этого не следует, что подгруппы бесполезны. Следует, что вес у них другой: они годятся, чтобы поставить следующий вопрос, и не годятся, чтобы закрыть его. Правило это пригодится дальше в уроке, когда речь пойдёт о находках третьего испытания.

Предсказатели, которые не предсказали

Второе испытание проверяло не диету, а обещание персонализации. В работе под названием DIETFITS 609 взрослых 18-50 лет с индексом массы тела от 28 до 40 и без диабета распределили жребием между низкожировой и низкоуглеводной диетой. Держали их год, с двадцатью двумя групповыми занятиями, а ограничения по калориям не назначали вовсе.

Главное здесь заключено в формулировке исхода, вписанной в статью заранее. Главным исходом объявили не только изменение веса за двенадцать месяцев, но и проверку двух взаимодействий: диеты с генотипом и диеты с секрецией инсулина. То есть проверка предсказателей была не находкой после просмотра данных, а зарегистрированным заданием, и потому весит она куда больше обычного подгруппового анализа.

Предсказателей проверяли два. Генотип определяли по трём однонуклеотидным полиморфизмам в генах PPARG, ADRB2 и FABP2, по которым участников относили к «низкожировому» набору, к «низкоуглеводному» или ни к какому. Вторым предсказателем служила концентрация инсулина в крови через тридцать минут после нагрузки глюкозой.

Не сработал ни один. Взаимодействие «диета и генотип» дало значение p, равное 0,20, а взаимодействие «диета и секреция инсулина» дало 0,47. Разница между двумя диетами по изменению веса за год составила 0,7 кг при интервале от −0,2 до 1,6, то есть от нуля не отделилась.

Съеденное здесь, как и везде, известно со слов: три необъявленных заранее расспроса о вчерашнем дне. Вес же измерен, на весах в исследовательском отделении. Авторы сами пишут в ограничениях, что точность любых методов самоотчёта о питании ограничена, а район, где набирали участников, отличается необычно высоким уровнем образования.

Вывод работы стоит сформулировать точно. Испытание не нашло инструмента, которым можно заранее сказать, кому какая из двух диет подойдёт, при том что искало его специально и объявило поиск до начала. Разброс внутри каждой группы при этом был велик, и «средних людей» в таких данных не бывает.

Ноль по назначенному исходу

Третьим испытанием был Look AHEAD. В нём участвовали 5 145 человек с диабетом второго типа и избыточным весом, шестнадцать центров США, медиана наблюдения 9,6 года при плане до 13,5. Группа вмешательства получала интенсивную работу с образом жизни: групповые и индивидуальные занятия, самоконтроль, заменители пищи и назначенную протоколом физическую активность.

Ориентир по калориям в протоколе тоже был. Это число из протокола клинического испытания на людях с диабетом второго типа под наблюдением врача и диетолога, а не ориентир для читателя, и курс его не приводит. Группа сравнения получала обучение и поддержку по диабету, то есть сравнивали не с бездействием.

Испытание остановили досрочно, по бесполезности. Назначенный исход был составным: смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт и госпитализация по поводу стенокардии. Событий набралось 403 против 418, то есть 1,83 против 1,92 на сто человеко-лет, а отношение рисков составило 0,95 при интервале 0,83-1,09.

«Остановлено по бесполезности» звучит как приговор, а означает вещь узкую. Промежуточный анализ показал: при таком ходе дел испытание почти наверняка не покажет разницы по назначенному исходу к запланированному сроку. Продолжать в этом положении значит тратить время участников впустую, и потому работу закрывают.

Причины нулевого результата авторы разбирают сами. По ширине доверительного интервала мощности хватало, так что дело не в размере выборки. Возможно, требовалось большее и устойчивее удержанное снижение веса. А ещё группа сравнения тоже получала занятия и чаще принимала статины, и разница между группами от этого сузилась.

Тут же и то, что оно дало

Теперь вторая половина того же испытания, на той же самой выборке. Ремиссией здесь называли переход от диабетических значений к преддиабетическим или недиабетическим без сахароснижающих лекарств. На первом году её отметили у 11,5 % группы вмешательства против 2,0 % в группе сравнения. На четвёртом году доли составили 7,3 % против 2,0 %.

Числа эти надо читать вместе с оговорками, которые делают сами авторы. Устойчивая ремиссия все четыре года подряд случилась у 3,5 % группы вмешательства. Абсолютные величины авторы называют скромными, и это их собственная формулировка, а не смягчение со стороны.

Дальше идёт подвижность, и число здесь чаще прочих ходит по пересказам. К четвёртому году тяжёлое ограничение подвижности отмечено у 517 человек группы вмешательства, то есть у 20,6 %, против 656 человек, или 26,2 %, в группе сравнения. Отношение шансов 0,52 при интервале 0,44-0,63 и есть та самая «потеря подвижности ниже на 48 %». Относительную величину цитируют охотно, а две абсолютные доли рядом с ней почти никогда.

И наконец почки. Заболеваемость хронической болезнью почек очень высокого риска составила 0,63 против 0,91 случая на сто человеко-лет, а отношение рисков вышло 0,69 при интервале 0,55-0,87. Здесь авторы прямо оговаривают, что исход сложен уже после результата из двух заранее заданных показателей. Значит, доказательный вес у него ниже, чем у назначенного заранее.

Половина урока

Сложите теперь две половины одного испытания. По назначенному исходу получен ноль: сердечно-сосудистых событий в двух группах поровну. По величинам, назначенным не главными, ремиссия чаще, подвижность лучше, тяжёлая болезнь почек реже.

Заголовок «работа с образом жизни при диабете не помогает» получается из первой строки таблицы. Заголовок «образ жизни лечит диабет» получается из второй. Оба неверны по одной и той же причине: каждый берёт половину и выдаёт её за целое.

Точная формулировка длиннее и звучит скучнее. По назначенному исходу разницы не нашли, а по нескольким другим нашли, и вес у этих находок разный. Так и надо говорить, если не хочется соврать ни в одну, ни в другую сторону.

Почему вес разный, стоит проговорить отдельно. Назначенный исход выбирают до начала, под него считают нужное число участников и срок, и проверка ровно одна. Всё остальное считают попутно, проверок много, и часть различий набирается в них сама собой.

Чем во всех трёх мерили соблюдение

Сквозная нить курса проходит и здесь. В диетической ветви WHI соблюдение считали пищевым опросником, в DIETFITS расспросом о вчерашнем дне. В Look AHEAD прибора оценки питания в основной статье нет вовсе, и соблюдение установлено по весу: раз вес упал, значит, ели меньше.

Чего стоит первый из этих приборов, разобрал урок 3. Против измерения биомаркерами он теряет около трети съеденной энергии, а величина ошибки бывает разной в двух группах одного испытания. Здесь довольно назвать сам факт. Ни в одном из трёх испытаний съеденное не взвешивали.

Исключение составляют работы, где вместо еды дают капсулу. Там соблюдение проверяют по крови: концентрация вещества показывает, принимал участник назначенное или нет. В испытании VITAL, например, долю принимавших капсулы считали по ежегодным анкетам. А рядом мерили индекс омега-3 в плазме: за год он вырос в активной группе с 2,67 до 4,13 %.

Отсюда вопрос, который стоит задавать любому заголовку об испытании питания. Не «что показало», а «чем установили, что люди ели назначенное». Ответ на него меняет вес результата сильнее, чем размер выборки.

Другая сторона счёта: что устояло

Здесь середина курса, и счёт пока шёл в одну сторону. Прибор ошибается, назначенная цель не достигнута, назначенный исход дал ноль. Но это не весь счёт: по дороге сюда четыре утверждения проверку выдержали. Стоит назвать каждое и сказать, чем именно его проверяли.

Первым стоит сам эталон, которым поверяют прочие приборы. Дважды меченая вода служит им сорок с лишним лет. В первой работе 1982 года на четверых добровольцах изотопный расход разошёлся с балансом в среднем на два процента, а поверка против дыхательной камеры дала ту же точность. Разбирал это урок 6.

Второе касается проверки таблицы состава, для которой не нужна лаборатория. Международное руководство требует свести сумму компонентов и печатает границы: желательно от 97 до 103 граммов на сто граммов съедобной части, допустимо от 95 до 105. Строку, которая туда не укладывается, видно с калькулятором в руках. Как это делается, показывал урок 7.

Третье и четвёртое пришли из модуля о норме. Устройство расчёта (средняя потребность плюс два стандартных отклонения) признают обе стороны спора. Спорят о применении величины к человеку, а не о том, как она выведена. Об этом был урок 10. А сама средняя потребность в белке измерена по азотистому равновесию: 0,66 грамма на килограмм массы тела в сутки. Американские академии и европейское ведомство пришли к этому числу порознь, и как именно, разбирал урок 11.

Независимыми две последние оценки при этом не назовёшь: данные под ними одни и те же. Зато за три ведомственных пересмотра измеренную величину никто не подвинул. Все четыре утверждения говорят о приборах и процедурах, а не о том, что человеку есть. Ни одно из них не отменяет ни одного нуля из сегодняшнего урока. И слово «выдержало» не значит «навсегда»: значит оно, что проверяли всерьёз, а утверждение не рассыпалось.

Чего отсюда не следует

Не следует, что крупные испытания питания бесполезны. Все три ответили на свой вопрос. Снижение доли жира не сдвинуло рак груди и колоректальный рак за восемь лет. Генотип и секреция инсулина не предсказали, кому какая диета подойдёт, а интенсивная работа с образом жизни при диабете не сдвинула сердечно-сосудистых событий. Это знание, и добыто оно дорого.

Не следует и того, что вторичные находки можно приравнять к назначенным. Ремиссия, подвижность и почки относятся к величинам, под которые испытание не считалось, а одна из них сложена уже после результата. Годятся они, чтобы поставить следующий вопрос, и не годятся, чтобы объявить ответ.

Не следует, наконец, что доследование через двадцать лет отменяет исходный ноль. В WHI через 19,6 года наблюдения у группы вмешательства оказалось меньше смертей от рака груди: отношение рисков 0,79 при интервале 0,64-0,97. Статус у этого результата ниже, чем у нулевого: исход не тот, ради которого испытание строилось, и получен он спустя годы после конца вмешательства.

И о применимости, без которой числа читаются шире, чем следует. В первом испытании участвовали женщины в постменопаузе 50-79 лет в США, во втором взрослые 18-50 лет без диабета в одном американском районе, в третьем взрослые с диабетом второго типа и избыточным весом. Ни один из трёх результатов курс не превращает в указание читателю. Для этого надо знать его здоровье, его лекарства и его жизнь, а курс их не знает.

Что дальше

Модуль о норме на этом кончается. Три урока дали одно общее: и величина, напечатанная в таблице, и результат, полученный в испытании, отражают чьи-то решения, и решения эти можно прочесть. Норму делают из выбранного признака достаточности, а результат испытания из выбранного заранее исхода.

Дальше курс возвращается к приборам, причём к самым капризным из них. Урок 13 берёт гликемический индекс, то есть величину, которая расходится сама с собой у одного и того же человека в разные дни. Спорят о ней обе стороны, и спорят опять-таки о приборе.

После него идут смещение здорового потребителя и модель замены, где знак результата меняется от выбора единицы измерения. Приборы там сложнее сегодняшних. Вопрос к ним остаётся тот же: чем получено число и что именно оно меряет.

Вопросы для самопроверки

Что читать

• Howard BV, Van Horn L, Hsia J и др. «Low-Fat Dietary Pattern and Risk of Cardiovascular Disease: the Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial». JAMA, 2006, 295(6):655-666: Одна из трёх статей того номера. Полезно открыть её резюме рядом с резюме двух соседних: там и видно, что «восемь пунктов» в одном номере журнала бывают двух разных сортов.
• Gardner CD и др. «Effect of Low-Fat vs Low-Carbohydrate Diet on 12-Month Weight Loss... The DIETFITS Randomized Clinical Trial». JAMA, 2018, 319(7):667-679: Читать стоит ради одной формулировки: главный исход в этой работе включает проверку взаимодействий. Такая формулировка объявляется до начала и потому меняет вес отрицательного результата.
• The Look AHEAD Research Group. «Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes». New England Journal of Medicine, 2013, 369(2):145-154: Полный текст открыт. Раздел о причинах нулевого результата авторы написали сами, и он честнее любого пересказа: там названо и то, что мощности хватало, и то, что группа сравнения тоже получала занятия.
• Gregg EW и др. «Association of an Intensive Lifestyle Intervention With Remission of Type 2 Diabetes». JAMA, 2012, 308(23):2489-2496: Та самая вторая половина результата. Обратите внимание, что авторы сами называют абсолютные величины скромными, и на определение ремиссии: пороги задают исследователи.
• ClinicalTrials.gov, реестр клинических испытаний: Годится для практикума: по названию испытания находится запись с назначенным исходом и датами. Сверять её с отчётом полезно всегда: в случае Look AHEAD там расходится даже возрастная рамка набора.